ONDERZOEK


Infecties en antibioticagebruik na een beroerte

Dr. Jan-Dirk Vermeij, neuroloog

Op 8 november 2019 behaalde dr. Jan-Dirk Vermeij zijn doctoraat aan de Universiteit van Amsterdam met de thesis ‘Preventive antibiotic therapy in patients with acute stroke’.

In combinatie met zijn specialisatie deed hij 8 jaar lang onderzoek naar het optreden van infecties na een beroerte, de invloed van deze complicatie op de prognose en het effect van preventieve antibioticatoediening op deze complicatie en op de functionele uitkomst.

De conclusies waren onverwacht en kregen media-aandacht van onder andere Het Belang van Limburg.

Hieronder vindt u een overzicht van zijn bevindingen.

Situering

De term ‘beroerte’, in de volksmond ook ‘CVA’ of ‘attaque’ genoemd, betreft een verzamelterm voor een ‘bloedvatafsluiting’ (TIA of herseninfarct), dan wel een ‘bloedvatscheur’ (hersenbloeding). De meest recente cijfers stellen dat jaarlijks 25.000 personen in België een beroerte krijgen. Omgerekend zijn dit er bijna 70 per dag. De verwachting is dat dit aantal tegen 2035 zal toenemen met maar liefst 34%. Dit is het gevolg van de vergrijzing en toename van risicofactoren zoals hoge bloeddruk, roken en overgewicht.

De prognose na een beroerte is somber. Studies hebben aangetoond dat 1 jaar na het ‘event’ circa 25% van de patiënten met een herseninfarct zijn overleden en bij patiënten met een hersenbloeding is dit zelfs 55%. Zelfs wanneer men een beroerte overleeft, blijft de prognose slecht: 5 jaar na het event is nog altijd 40% van de overlevenden (ten minste deels) hulpbehoevend.

In het Intro-magazine van december 2018 gaf dr. Vermeij al een overzicht van de ‘acute behandelmethoden’: de thrombolyse en de intra-arteriële thrombectomie. Deze therapieën zijn algemeen bekend en verdienen (terecht!) veel aandacht. Er is echter een belangrijke kanttekening: in de praktijk komen 90% van alle patiënten met een beroerte niet voor deze therapie in aanmerking. Belangrijke geëxcludeerde groepen zijn de patiënten met een hersenbloeding en patiënten met een herseninfarct met contra-indicaties zoals een te lange ‘onset-to-door tijd’ of gebruik van anticoagulantia. Wil men de uitkomst van alle patiënten na een beroerte verbeteren, dan zijn andere tactieken noodzakelijk.

Infecties komen veel voor

Infecties zijn een zeer frequente complicatie in de eerste dagen na een beroerte. In een grote systematische meta-analyse onder bijna 140.000 patiënten concludeerden wij dat maar liefst 30% van alle patiënten in de eerste dagen na een beroerte een infectie oploopt. Dit betreft met name pneumonie en urineweginfectie: beiden treden op bij circa 10% van de patiënten. Wanneer patiënten worden opgenomen op intensieve zorgen is de incidentie nog hoger: 45% van de patiënten krijgt een infectie (28% krijgt een pneumonie en 20% een urineweginfectie).

Wij schrijven dit opvallend hoge incidentiecijfer toe aan een combinatie van 3 ‘pijlers’. Allereerst zijn er klinische factoren. Hieronder vallen patiëntgerelateerde factoren (leeftijd, premorbide functioneren, geslacht, bedlegerigheid, slikklachten, verminderd bewustzijn, enz.) en ziekenhuisgebonden factoren (plaatsing van een sonde, gebruik van een urinekatheter, kunstmatige beademing, enz.). Als tweede wordt gesuggereerd dat anatomische factoren een rol kunnen spelen (locatie en grootte van de laesie van het herseninfarct of de hersenbloeding), hoewel de literatuur hier momenteel nog niet conclusief in is. Tot slot zijn er immunologische factoren: een nieuw begrip is het ‘stroke-induced immunodepression’. Dit houdt in dat er een continue interactie is tussen de hersenen en het ‘perifere immuunsysteem’. Het krijgen van een beroerte leidt tot een onderdrukking van het afweerstelsel en dat maakt een patiënt a priori al meer vatbaar voor het oplopen van infecties, zeker rekening houdend met de eerder genoemde klinische factoren.

Sombere prognose

Het effect van een infectie op de klinische uitkomst na een beroerte is in verschillende studies onderzocht. Vrijwel alle onderzoeken tonen een negatieve associatie aan met een hogere mate van neurologische uitval, een slechter functioneel herstel en een hoger sterftecijfer. Globaal zou het krijgen van ‘een infectie’ - in de brede zin van het woord - gepaard gaan met een overlijdenskans die tweemaal zo hoog ligt.

Voor pneumonie is deze kans zelfs ruim vijfmaal verhoogd. De kans op ‘zorgafhankelijkheid na een beroerte’ ten opzichte van ‘volledig zelfstandig functioneren’ is na het optreden van een infectie tot viermaal verhoogd. Studies omtrent pneumonie zijn beperkt, maar tonen (maximaal) maar liefst 52 x een verhoogde kans.

Preventieve antibiotica ter voorkoming van infecties

Voorkoming van deze veelvoorkomende complicatie zou potentieel de uitkomst na een beroerte kunnen verbeteren. Bovendien zou deze interventie van toepassing zijn op alle patiënten, niet uitsluitend op een geselecteerde groep zoals bij thrombolyse of intra-arteriële thrombectomie. Voorkoming van infecties kan potentieel worden bewerkstelligd door het preventief toedienen van antibiotica.

Tussen 2010 en 2013 heeft dr. Vermeij samen met enkele collega’s in Nederland de ‘Preventive Antibiotics in Stroke Study’ uitgevoerd. De resultaten werden in 2015 gepubliceerd in The Lancet. In deze multicentre studie, waaraan 30 Nederlandse ziekenhuizen deelnamen, randomiseerden wij 2.550 patiënten binnen 24 uur na het ontstaan van de beroerte tussen ‘preventieve toediening van Ceftriaxon’ en de huidige ‘standaardzorg’.

De primaire uitkomstmaat was het functionele herstel, ofwel de mate van zorgafhankelijkheid na 3 maanden. De resultaten waren opvallend, wat dr. Vermeij later vertaalde als ‘1 + 1 is geen 2’: patiënten die preventief Ceftriaxon kregen, hadden minder infecties. Het optreden van een infectie, ongeacht de behandelarm, bleek geassocieerd met een slechtere uitkomst. Preventief toedienen van Ceftriaxon bleek echter niet van (gunstige) invloed op de functionele uitkomst of het sterftecijfer.

Eén enkele studie is natuurlijk onvoldoende om robuuste conclusies te trekken, want er bestaat nog altijd de kans op ‘toevalsbevindingen’. Gelijktijdig met het Nederlandse onderzoek zijn er internationaal nog enkele soortgelijke studies uitgevoerd. De resultaten heeft dr. Vermeij in 2018 samengevoegd in een cochrane meta-analyse.

Huidige inzichten

Tot op heden blijken er 8 studies te zijn verricht naar het effect van preventieve antibioticatoediening op het functionele herstel en het infectierisico na een beroerte. In totaal zijn hiervoor 4.488 patiënten geïncludeerd. Kanttekening is dat er grote verschillen zijn tussen deze studies in het type antibioticum, de toedieningsweg en de behandelduur. Toch geeft het samenvoegen van de resultaten een duidelijk en opvallend ‘eerste inzicht’.

Algemeen genomen blijken preventieve antibiotica geen effect te hebben op de functionele uitkomst en het sterftecijfer na een beroerte: onder de grote patiëntaantallen gaan de odds ratio’s letterlijk richting de 1.0. Opnieuw blijkt ‘1 + 1 geen 2’: preventieve antibiotica leiden namelijk wel degelijk tot een significante afname van het aantal infecties.

Wanneer dit nader onder de loep wordt genomen, dan blijkt het effect evident voor het ‘totale aantal infecties’ en voor de urineweginfecties, maar blijkt deze interventie geheel niet in staat om pneumonie te voorkomen - het type infectie dat nota bene het sterkst geassocieerd is met een slechte functionele uitkomst en een hoger sterftecijfer. Sterker nog: zelfs in een subanalyse van de studies waarbij elk antibioticum gebruikt mag worden, mits de longontsteking adequaat wordt behandeld, blijkt preventieve antibioticatoediening geheel niet beschermend tegen pneumonie.

“Door preventieve toediening van antibiotica vermindert het totaalaantal infecties na een beroerte. De functionele uitkomst of het sterftecijfer na 3 maanden blijft echter onveranderd. Opvallenderwijs kunnen longontstekingen niet door preventieve antibiotica worden voorkomen.”

Implicaties voor de toekomst

Het is nog altijd denkbaar dat preventieve toediening van antibiotica in de toekomst toegepast zal worden. Hoewel ‘overall’ antibiotica niet van invloed zijn op de prognose, is het denkbaar dat bepaalde typen van antibiotica nog altijd een meerwaarde kunnen hebben.

Van enkele types, bv. minocycline en macroliden, wordt in kleine (vaak retrospectieve) studies een ‘neuroprotectief’ in plaats van infectiepreventief effect gesuggereerd: minder hersenweefsel zou beschadigen en de neurologische uitval zou afnemen.

Ook zouden er specifieke patiënt(sub)groepen baat kunnen hebben bij de interventie - in een posthoc analyse van de ‘Preventive Antibiotics in Stroke Study’ vond dr. Vermeij bijvoorbeeld een meerwaarde van preventief Ceftriaxon bij gethrombolyseerde patiënten, wellicht door interactie tussen Ceftriaxon en alteplase.

Tot slot is een indicatie denkbaar op basis van kosteneffectiviteit. Vanuit de ‘Preventive Antibiotics in Stroke Study’ concludeerden wij dat de interventie kostendrukkend was voor de opname: minder infecties, kortere ziekenhuisopname, minder gebruik van duurdere antibiotica, enz.

Nieuwe onderzoeksvragen

Zoals zo vaak bij wetenschappelijk onderzoek leidt de beantwoording van één onderzoeksvraag tot meerdere nieuwe vragen of hypotheses. Volgens dr. Vermeij heeft dit onderzoekstraject geleid tot 2 belangrijke nieuwe ‘hoofdvragen’ die potentieel grote consequenties kunnen hebben voor het pathofysiologisch redeneren en eventueel zelfs voor behandelmogelijkheden.

Allereerst acht hij het waarschijnlijk dat in de toekomst anders gekeken moet worden naar longontsteking. Vele studies hebben aangetoond dat dit type infectie het sterkst geassocieerd is met een slechte uitkomst. Waarom kan ze - in tegenstelling tot alle andere infecties - niet met preventieve antibiotica worden voorkomen? Zelfs niet wanneer de keuze van het antibioticum vrij is en volledig gericht is op dit type infectie? Is er dan wel sprake van een bacteriële ontsteking?

In een proefdierstudie van een hersentraumamodel heeft dr. Vermeij aanwijzingen gevonden dat ‘schade van de hersenen’ ook elders in het lichaam tot inflammatie kan leiden - een bevinding die samenhangt met de ‘immuundepressie’-hypothese. Leidt een herseninfarct wellicht tot een ‘steriele pneumonitis’ die ten onrechte aan bacteriën wordt toegeschreven?

Ten tweede zijn er vragen ontstaan over de causaliteit tussen ‘infecties na een beroerte’ en de functionele uitkomst, want ‘1 + 1 is geen 2’ gebleken. Zijn infecties dan wel daadwerkelijk van invloed op de toekomst? Het is denkbaar dat er een ‘kip en het ei’-verhaal is waarbij het optreden van een infectie niet de uitkomst bepaalt, maar uitsluitend een marker is voor de ernst waarin een patiënt klinisch is aangedaan.

Als deze laatste aannames correct zijn - de longontsteking betreft een steriele pneuminitis en verklaart de slechte uitkomst na een beroerte, de ‘overige’ infecties betreffen enkel een uiting van ernst waarin de patiënt is aangedaan - dan zou dat impliceren dat preventieve antibiotica niet de juiste behandeling zijn.

Onderzoek zou zich moeten richten op de beïnvloeding van het immuunsysteem. Kanttekening is echter dat patiënten a priori reeds vatbaar zijn voor het krijgen van infecties, dus men moet het afweersysteem zeer selectief beïnvloeden.

Hoewel dr. Vermeij zelf betrokken zal blijven bij het neurovasculaire wetenschappelijk onderzoek - in het bijzonder de ‘post stroke infecties’, de ‘preventieve antibiotica’ en de ‘post stroke immunodepression’ lijkt dit onderzoek een mooie taak voor het doctoraat van iemand anders.

Interesse in het doctoraat?

De integrale versie is vrij te raadplegen via dare.uva.nl en is terug te vinden via Google met ISBN-nummer 9789402817607.